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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
北京200公里外的网红瑜伽村，和村里的“土酷大神”******
中新网北京6月21日电(记者 邢蕊)6月21日，是国际瑜伽日。这种起源于印度的古老运动，在国内颇受都市白领的追捧。人们总是不由自主地将它和时尚、潮流这些摩登词汇联系在一起。
然而，在距离北京只有200多公里的一座小村里，却隐藏着一群高龄“瑜伽大神”。
院里掰玉米的大娘可以轻松将腿举过头顶，田间挖野菜的大妈能忙中偷闲来个倒立。就连村口晒太阳的大爷，一言不合也能给你劈个叉。
这个神奇的村庄坐落在张家口市张北县以北，它有一个让人过目难忘的名字——玉狗梁。
玉狗梁村，距离北京200多公里。在这里，村民们除了吃饭、睡觉、劳动，练瑜伽如今也是日常生活的一部分。没有窗明几净的教室和门类繁杂的装备，田间地头是他们的秀场，白手套蓝头巾是他们的标配。瑜伽这项舶来品，在这里打破了城市与农村的“次元壁”，让很多人都认识了玉狗梁。
破 圈
在中新网记者给79岁的武启莲打电话时，老人家正在忙着烧火做饭。
玉狗梁地处冀蒙交界的坝上草原，气候寒冷干燥，土豆和莜面是这里的主要物产。如果没有农活，村里人一般每天只吃两顿饭。
武启莲练习瑜伽已经有5年的时间，她不仅是村里的“瑜伽高手”，也是短视频平台上的红人。
武启莲短视频账号截图。2019年，武启莲的孙子偶然将奶奶练习瑜伽的视频上传到网络。视频中，农村的土炕上铺着一块薄薄的瑜伽垫，穿着红袜子的武启莲缓缓下蹲，将双手撑在瑜伽垫上，双腿又绕过双臂，看起来有些瘦弱的胳膊随即将整个身体撑起。
高难度瑜伽动作和银发的农村老人，形成强烈的反差感。这种画面不断刺激着看客的眼球，这条视频最终收获7.6万点赞。而随着武启莲视频账号的活跃，玉狗梁也意外走红。
借着这股“东风”，村里越来越多的人都注册了短视频账号。一些人也开始通过拍视频获利。
武启莲的账号目前有超过16万粉丝，她上线的一款“初、中级有效健身瑜伽课程”售价19元，已经有超过700人付款。
质 疑
玉狗梁的另一位“网红”，是驻村第一书记卢文震。其实在他来到村里之前，玉狗梁和瑜伽几乎没有任何联系。
2016年初，卢文震与另外两位同事入驻当时还是国家级贫困村的玉狗梁，开展精准扶贫工作。
零下二十七八度的天气，路上还残留着未化的积雪。一路颠簸后，他们一行人先来到乡里。当时玉狗梁的村支书骑着一辆电动三轮，头戴一顶有些旧的毡帽，身穿一件几乎包了浆的军大衣，拿着一部直板老人手机，将他们带到了玉狗梁村。
工作组刚到时，玉狗梁村的村支书。受访者供图。直到现在，卢文震都对这一幕记忆犹新。在他过往的生活中，几乎很少见到这样贫穷破败的山村：“年轻人都外出打工了，留下的都是体弱多病、上了年纪的老人。村里连个小卖部都没有，到处都是残垣断壁。”
如今，在国家扶贫政策的帮助下，玉狗梁经过村民们的努力，早已不再是那副残破模样。不过对于彼时的卢文震来说，要面对的确实是个棘手的局面。
安顿好之后，如何帮助村民脱贫，成为令工作组头疼的问题。一次偶然的机会，卢文震发现村里老人都爱在炕上盘腿，而这个动作和瑜伽中的“双盘”十分相似。一个大胆的想法在他脑海中出现：“教大家伙练瑜伽，把身体养好了，才能干活挣钱。”
第一书记教大家练瑜伽的事情，很快在村里传开了。“甚是个瑜伽？”是老乡们提出的第一个问题，经过卢文震的解释，大家很快明白：瑜伽就是锻炼身体。
卢文震供图。赵占南 摄质疑声接踵而至。
“你们是来扶贫的，练瑜伽能脱贫？”“城里人喜欢运动，我们每天干农活都很累了，吃饱了撑的没事干才锻炼身体。”甚至有人向乡里举报：玉狗梁村在搞“邪教”。
武启莲刚开始也觉得这就是在胡闹：“我们都不赞成卢书记，一把年纪了还练瑜伽，也不怕人笑话。”
为了吸引村民加入，卢文震自费买了一批白手套和瑜伽垫，谁来练瑜伽就可以免费领一个垫子。为了免费的礼物，再加上妇女主任的劝导，一些人开始跟着卢文震一起锻炼身体。
改 变
说是号召练瑜伽，但卢文震自己也是个门外汉。他从网上看了大量的视频教程后发现，很多动作都不适合村里的老人：“首先要确保安全，不追求高难度体式。瑜伽只是名义，把大家组织起来锻炼身体才是目的。”
他从最简单的动作开始教起，任何动作都要先自己练熟，确保安全后再教给村民们。两三个月以后，很多人尝到了练瑜伽的甜头。
因为常年劳作，武启莲和老伴儿落下了腿疼胳膊疼的毛病。在武启莲老伴加入瑜伽队几个月后，这些毛病竟然好转了。在老伴的推荐下，武启莲也开始跟着练瑜伽：“后来看卢书记教得挺好，老汉身体也好了，我才去的。”
早上和傍晚各练一次瑜伽，现在已经成为武启莲的生活习惯。而因为瑜伽，她的老年生活也发生了翻天覆地的变化。
卢文震供图。赵占南 摄2016年底，国家体育总局社会体育指导中心注意到了这群练瑜伽的老人。2017年，中国瑜伽官网称赞玉狗梁为“中国瑜伽第一村”。随之而来的，还有媒体的关注。
有电视台邀请村民们录节目，很多老人也因此走出村庄，开了眼界、见了世面。武启莲兴奋地告诉记者：“以前活了这么大都没去过城里。现在因为练了瑜伽去了十几个地方，高铁、火车、飞机都坐了个遍，连我儿子都没坐过飞机嘞。”
还有一件最让她骄傲的事——一手拉扯大的孙子也因为她练习瑜伽，娶上了媳妇：“他们在我直播间认识的。”
玉狗梁的变化，吸引了在外打工的村民回来建设家乡。新一届村委会的平均年龄不到50岁，他们都是玉狗梁的希望。
新任妇女主任孙俊仙自从去年回到玉狗梁后，每天都带领着老人们练习瑜伽：“早就知道玉狗梁火了，我也要回来出出力。”
2021年，国家体育总局社会体育指导中心正式为玉狗梁颁发“中国健身瑜伽示范村”荣誉奖牌。玉狗梁的未来，似乎一片明朗。
困 局
铺天盖地的报道为玉狗梁带来了实实在在的好处。2018年，也是玉狗梁丰收的一年。
那一年，村里引进了藜麦种植，建起了光伏电站，村民收入不断增加。卢文震介绍，光是靠种植藜麦，年人均增收可以达到1100多元。种植多的村民，年收入能达到近万元。
卢文震供图。赵占南 摄随着近几年的短视频热潮，互联网也成为一些村民增收的渠道之一。不过，发展的过程也遇到了困难。
村民的账号同质化比较严重，彼此存在竞争关系，自然难免摩擦，一度导致村里练瑜伽的人开始减少。
一辈子在田里劳作的老人们，也没有任何营销的概念，有些人甚至无法用普通话和直播间里的“家人们”沟通。加之近几年疫情的影响，卢文震想在村里搞旅游业的想法也暂时搁浅。
卢文震供图。赵占南 摄外界看似风光无限的玉狗梁，如今又一次站在了发展的十字路口。卢文震自己也不确定，流量什么时候会从玉狗梁褪去。当务之急，他想的是：“要尽快把玉狗梁的品牌做起来。”
其实早在2017年底，第一轮扶贫任务已经结束，卢文震的任期也即将结束。但那个时候玉狗梁的发展刚刚有了点起色，他不想走，村民们也想让他留下。这一干，又是3年。
在玉狗梁的一千多个日日夜夜，卢文震和村里的老人产生了深厚的感情。村里有人家杀猪、盖房，大家都会叫卢文震去吃饭，吃完还要再塞给他一块肉。有时候练瑜伽看不见他的身影，村民们还会到处找他，给他送点土豆、莜面、萝卜丝。
卢文震供图。赵占南 摄久而久之，卢文震和村里的老人们形成了依赖，“我不敢离开他们，离开以后，他们就很牵挂。”
第二个任职期满后，1966年出生的卢文震也快到了退休的年龄。“玉狗梁还没完全发展起来，我也不甘心。”同家人商量后，他开始了在玉狗梁的第三个任期。这一次，他要在这儿结束工作生涯。
卢文震微信头像。卢文震的微信头像，是一株只有两片叶子、但却有着很长根茎的榆树苗。他说：“玉狗梁未来的路，也要像榆树苗一样，稳扎稳打地走。”
现在，卢文震想借着玉狗梁的品牌，开发一些文创产品。他把目光投向了漫山遍野的蒲公英。他希望蒲公英的种子，可以带着玉狗梁瑜伽老人的精神，落在哪里，就在哪里生根发芽。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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